孫宇研究組揭示臨床背景下細胞衰老以及衰老相關分泌表型調控的新機制

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時間:2018-05-02  來源:文本大小:【 |  | 】  【打印

        4月30日,國際學術期刊Nature Communications在線發表了中國科學院上海營養與健康研究院(暫名)孫宇研究組的研究論文“The senescence-associated secretory phenotype is potentiated by feedforward regulatory mechanisms involving Zscan4 and TAK1”。該研究揭示臨床治療過程中腫瘤患者局部微環境內的基質細胞因藥物脫靶效應造成的DNA損傷而被動進入衰老狀態的過程中,鋅指蛋白Zscan4和胞質激酶TAK1在介導衰老相關分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)發生發展過程中的關鍵作用;針對TAK1激酶活性進行特異性靶向,可以通過顯著抑制SASP廣譜表達、阻滯微小殘留病灶(minimal residue disease, MRD)在受損微環境中得以喘息并在療后階段造成疾病復發和轉移這一新型治療理念和實踐途徑,最終在現實中提高抗癌治療的總體效果。
       在這項最新的工作中,博士研究生張博逸等人在孫宇研究員的指導下發現相比于非基因毒藥物如長春堿、紫杉烷類,直接或間解導致DNA損傷的氮芥、核苷類似物、各種烷化劑、鉑類化合物等,可以在造成細胞衰老的同時,高頻激發細胞的SASP表型。其中,細胞為響應外界因素所造成的DNA損傷,會在短期內激活細胞核與細胞質中一系列信號通路,后者又可以在一組特定因子的作用下逐漸從急性脅迫階段過渡至慢性炎癥狀態,后者集中表現為伴隨腫瘤患者在抗癌治療結束之后很長時間、甚至此后終生的體內SASP。而SASP這一細胞非自主性表型的存在,同人體在生命晚期出現的一系列病理狀況如阿爾茨海默病,動脈粥樣硬化,骨質疏松和多種類型癌癥的發生發展,有著千絲萬縷的關聯。
       研究人員利用細胞培養和全基因組表達譜(whole genome expression analysis)分析技術,鑒定到了體外條件下的人源基質細胞在多種化療藥物和電離輻射的作用下,出現比較典型的衰老特征和廣譜的外秘蛋白胞內合成、胞外釋放(經典SASP特征)。然而,比多種SASP特征性因子表達幅度更高的,則是一種名為Zscan4的胞內蛋白。研究人員隨后發現,基質細胞在DNA損傷條件出現高度表達的Zscan4,對于ASAP (acute stress associated phenotype,急性脅迫相關表型)向SASP的過渡起到關鍵作用,而在急性階段發生活化的TAK1則是介導這一過程的橋梁。發生磷酸化的TAK1可以在胞質中激活MAPK家族成員p38,后者通過 PI3K/Akt/mTOR信號通路,隨即形成近年剛被報道的IL-1α/NF-kB這一positive feedback loop,和該研究最新發現的IL-1α/TAK1這一前饋環通路。因此,從急性階段的ASAP到慢性時期的SASP,有多個關鍵信號分子及其涉及的通路參與到最終表型上凸顯出來的SASP隨時間級聯性放大的炎性反應中。 
       此外,TAK1這一激酶在準確控制SASP發生發展方面具有良好的藥物靶向價值。以基質細胞和癌細胞共同移植到體內形成的移植瘤為模型,研究人員發現相比于主要靶向癌細胞的化療自身,由化療藥物和SASP抑制劑構成的組合式療法,可以在一定時間內更加有效地引起腫瘤消退。相比于p38抑制劑SB203580和mTOR抑制劑RAD001,TAK1抑制劑5Z-7提供的治療效果實際上更佳,并且可以顯著延長荷瘤小鼠的有效生存期。 
       該研究得到來自美國MD Anderson Cancer Center 的Paul Chiao教授、英國Imperial College London的Eric Lam教授,蘇州大學醫學部秦樾教授等人的大力協助。相關研究獲得中國國家基金委、科技部、中組部、上海營養與健康研究院(暫名)公共技術平臺以及動物平臺等部門的經費和技術支持。(科技發展處)

 

論文連接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-04010-4

 

        

                    

圖: 臨床中藥物導致的DNA損傷脅迫背景下Zscan4和TAK1介導急性ASAP向慢性SASP發展的信號網絡和關鍵節點示意圖

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